Studie COMPASS - rivaroxaban s aspirinem v prevenci kardiovaskulárních příhod

Studie COMPASS (Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulation Strategies) byla rozsáhlá randomizovaná kontrolovaná studie. Zkoumala, zda nízká dávka rivaroxabanu - inhibitoru faktoru Xa - dokáže snížit výskyt závažných kardiovaskulárních příhod u pacientů se stabilním aterosklerotickým onemocněním. Studie reagovala na přetrvávající riziko infarktu, cévní mozkové příhody a kardiovaskulární smrti u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS) nebo ischemickou chorobou dolních končetin (ICHDK), a to i při standardní léčbě aspirinem. Výsledky publikované v roce 2017 v New England Journal of Medicine ovlivnily regulatorní rozhodnutí i klinická doporučení v řadě zemí.

Design studie a sledovaná populace

COMPASS byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie realizovaná ve 33 zemích na 602 pracovištích. Celkem bylo zařazeno 27 395 pacientů. Studie probíhala v letech 2013 až 2017 a sponzorem byl Bayer. Průměrná délka sledování činila přibližně 23 měsíců.

Kritéria zařazení a vyloučení

Do studie byli zařazeni pacienti se stabilní aterosklerózou postihující alespoň dvě cévní oblasti, nebo pacienti s jednou postiženou oblastí a nejméně dvěma dalšími rizikovými faktory. Mezi tyto faktory patřily aktivní kouření, diabetes mellitus, renální insuficience, srdeční selhání nebo nelakuární ischemická cévní mozková příhoda v anamnéze (nejméně jeden měsíc před zařazením). Ze studie byli naopak vyloučeni pacienti s:

Vysokým rizikem krvácení
Nedávnou cévní mozkovou příhodou nebo hemoragickou či lakuární CMP v anamnéze
Závažným srdečním selháním
Pokročilým onemocněním ledvin
Souběžným užíváním duální protidestičkové terapie nebo antikoagulancií

Průměrný věk zařazených pacientů byl 68 let. Ženy tvořily přibližně 23 % souboru a diabetes byl přítomen u 38 % účastníků. Toto složení populace je důležité pro interpretaci výsledků - studie zahrnovala převážně starší muže s vysokou mírou komorbidit.

Hodnocené intervence: tři srovnávané režimy

Pacienti byli randomizováni do tří větví, každá s přibližně 9 100 účastníky.

Rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denně + aspirin 100 mg jednou denně (n ≈ 9 152)
Rivaroxaban 5 mg dvakrát denně bez aspirinu (n ≈ 9 117)
Aspirin 100 mg jednou denně + placebo (n ≈ 9 126)

Hlavním záměrem bylo zjistit, zda přidání nízké dávky rivaroxabanu k aspirinu přináší benefit oproti samotnému aspirinu. Větev s rivaroxabanem 5 mg bez aspirinu sloužila k posouzení, zda může monoterapie rivaroxabanem aspirin nahradit.

Primární a sekundární výsledky studie

Primárním cílovým ukazatelem byl čas do první výskytu infarktu myokardu, cévní mozkové příhody nebo kardiovaskulární smrti. Primárním bezpečnostním ukazatelem byl čas do první velké krvácivé příhody podle modifikované definice ISTH.

Kombinace rivaroxaban + aspirin dosáhla absolutního snížení rizika primárního cílového ukazatele o přibližně 1,3 % oproti samotnému aspirinu. Ischemické cévní mozkové příhody byly ve skupině s kombinovanou léčbou výrazně méně časté. Větev s rivaroxabanem 5 mg v monoterapii naproti tomu neprokázala statisticky významné snížení primárního cílového ukazatele ve srovnání s aspirinem.

Při interpretaci výsledků jsou absolutní rozdíly v riziku důležitější než relativní hodnoty. Absolutní snížení o 1,3 % při sledování přibližně dvou let odpovídá přibližně 77 pacientům, které je třeba léčit, aby se zabránilo jedné příhodě. Účinek se může u různých lidí lišit.

Čistý klinický přínos a riziko krvácení

Přidání rivaroxabanu k aspirinu bylo spojeno se zvýšeným absolutním rizikem velké krvácivé příhody přibližně o 1,2 % oproti samotnému aspirinu. Velké krvácení se vyskytlo u 3,1 % pacientů ve skupině rivaroxaban + aspirin oproti 1,9 % ve skupině s aspirinem samotným.

Analýza čistého klinického přínosu (NCB) zohledňovala kardiovaskulární příhody i závažné krvácení. Ve skupině rivaroxaban + aspirin byl výskyt kombinovaného ukazatele NCB 2,5 % za rok oproti 3,1 % za rok ve skupině s aspirinem (HR 0,80). Výsledek naznačoval celkový přínos kombinované léčby, přestože riziko krvácení bylo vyšší.

Intrakraniální krvácení: numericky mírně vyšší ve skupině rivaroxaban + aspirin, rozdíl nebyl statisticky významný
Hemoragická CMP: nesignifikantní nárůst u kombinace rivaroxaban + aspirin; u rivaroxabanu 5 mg samotného byl nárůst oproti aspirinu statisticky významný
Fatální krvácení: výskyt byl nízký ve všech třech skupinách

Tyto nálezy ukazují, že přínos kombinované léčby není stejný pro všechny pacienty. Individuální profil rizika krvácení hraje při rozhodování o léčbě zásadní roli. Pro osobní doporučení se poraďte s lékařem.

Výsledky v podskupinách: ICHS, ICHDK a mozková příhoda

Analýzy předem definovaných podskupin ukázaly, že přínos kombinace rivaroxaban + aspirin byl konzistentní. Výsledky se nelišily podle věku, pohlaví, geografické oblasti, tělesné hmotnosti, funkce ledvin ani přítomnosti kardiovaskulárních rizikových faktorů.

ICHDK a amputace

U pacientů s ischemickou chorobou dolních končetin přinesla kombinovaná léčba snížení rizika závažných příhod na končetinách, včetně amputací. Tento nález byl jedním z důvodů, proč regulatorní orgány schválily rivaroxaban v nízké dávce také pro tuto indikaci.

Ischemická CMP

Ischemické cévní mozkové příhody byly ve skupině rivaroxaban + aspirin výrazně méně časté než u samotného aspirinu (HR přibližně 0,51). Hemoragické CMP byly celkově vzácné. Jejich výskyt byl numericky vyšší u kombinované léčby, statistická významnost však nebyla dosažena. U monoterapie rivaroxabanem 5 mg byl nárůst hemoragické CMP oproti aspirinu statisticky významný.

Omezení studie a dopad na klinická doporučení

Studie COMPASS přinesla důležité poznatky, má však i svá omezení. Průměrná délka sledování přibližně 23 měsíců je relativně krátká pro hodnocení dlouhodobé bezpečnosti. Ženy tvořily pouze čtvrtinu souboru, což omezuje zobecnění výsledků na tuto populaci. Studie byla financována výrobcem léčiva - tento fakt je standardně uváděn jako potenciální zdroj zkreslení, i když design byl dvojitě zaslepený.

Absolutní přínos byl relativně skromný (ARR 1,3 %) při srovnatelném nárůstu rizika krvácení (ARI 1,2 %)
Pacienti s vysokým rizikem krvácení byli ze studie vyloučeni - výsledky na ně nelze automaticky přenést
Monoterapie rivaroxabanem 5 mg neprokázala superioritu nad aspirinem a zvyšovala riziko hemoragické CMP
Délka sledování neumožňuje hodnocení velmi dlouhodobých účinků léčby

Na základě výsledků studie COMPASS schválily regulatorní orgány v řadě zemí použití rivaroxabanu v nízké dávce v kombinaci s aspirinem u pacientů s ICHS nebo ICHDK. Dopad na klinická doporučení byl výrazný. Odborné společnosti přitom zdůrazňují nutnost individuálního posouzení poměru přínosu a rizika krvácení pro každého pacienta.

Informace v tomto článku mají výhradně informační charakter a nemohou nahradit individuální lékařské posouzení. Rozhodnutí o léčbě vždy závisí na konkrétní klinické situaci pacienta. Pro osobní doporučení se poraďte s lékařem.